Sau đó, Thôi Thế An trở về Ma Cao, thành lập "phòng hóa nghiệm y học X quang Thôi thị".[2] Năm 1992, ông bắt đầu tham gia chính đàn Ma Cao, năm đó ông thành công trong việc gia nhập Hội Lập pháp nhiệm kỳ thứ 5. Đến năm 1996, Thôi Thế An đã thất bại trong cuộc chạy đua tái cử. Thôi Thế An cũng từng là ủy viên của Ủy ban Thanh niên chính phủ Bồ Đào Nha tại Ma Cao, ủy viên Ủy ban Môi trường Ma Cao. Ngoài ra, Thôi Thế An từng nhậm chức hiệu trưởng của học hiệu Kính Bình, hiệu trưởng trung tâm chuyên nghiệp tiên tiến Kính Bình.

Tháng 8 năm 1999, Thôi Thế An được Quốc vụ viện Trung Quốc bổ nhiệm trưởng ti ti văn hóa xã hội của chính quyền khu hành chính đặc biệt Ma Cao. Ông tiếp tục tái nhiệm chức vụ này vào ngày 4 tháng 12 năm 2004.[4]

Tháng 6 năm 2009, ông trở thành ứng cử viên duy nhất trong cuộc bầu cử trưởng quan hành chính Ma Cao. Ông được 286 trên tổng số 300-thành viên trong hội đồng đề cử. Trong ngày bầu cử, 26 tháng 5, 282 thành viên hội đồng đã bỏ phiếu cho Thôi Thế An (14 phiếu trắng, 4 không bỏ phiếu) và ông đảm nhiệm chức vụ trưởng quan hành chính Ma Cao từ tháng 12 năm 2009.[5][6][7][8][9]